Di San Francisco, Jill Valentine berurusan dengan wabah zombie dan T-Virus baru, Leon Kennedy mencari jejak ilmuwan DARPA yang diculik, dan Claire Redfield menyelidiki ikan mengerikan yang membunuh ikan paus di teluk. Bergabung dengan Chris Redfield dan Rebecca Chambers, mereka menemukan jejak petunjuk dari kasus-kasus mereka yang terpisah yang semuanya bertemu di lokasi yang sama, Pulau Alcatraz, di mana kejahatan baru telah bersemayam dan menunggu kedatangan mereka.
